SKP2蛋白是人类肿瘤的新型预后标志物

      对于大多数癌症，癌症组和对照组的年龄和性别分布均衡（p > 0.05）。检测到不同的人类器官具有不同的 SKP2 表达水平（p < 0.05）;例如，观察到子宫颈和心脏分别增加和减少 SKP2 表达水平（如下图A）。同样，在不同的肿瘤细胞系中检测到不同的 SKP2 表达（p <0.05）（如下图B），在21种研究肿瘤的18种组织中也发现了这种现象—15种肿瘤（膀胱尿路上皮癌{ BLCA}等）的 SKP2 表达高，三种肿瘤KICH（肾嫌色细胞癌）、PRAD（前列腺腺癌）和THCA（甲状腺癌）的 SKP2 表达低（如下图C)。

      具有不同临床特征的患者可能有不同的预后。本文分析了 SKP2 表达与患者现有临床特征数据之间的关系。结果显示，在某些肿瘤的晚期AJCC阶段，SKP2表达增加（p < 0.05）（下图A）。在患有HNSCC、LAML 或 READ（直肠腺癌）的男性而非女性患者中观察到 SKP2 表达升高；相比之下，在KIRP（肾状细胞癌）和SARC（肉瘤）中发现了相反的现象（p < 0.05）。不同年龄的癌症患者表现出不同水平的 SKP2 表达。例如，在老年BRCA（乳腺浸润性癌）患者和PCPG（嗜铬细胞瘤和副神经节瘤）年轻患者中也检测到 SKP2 表达降低（p < 0.05）。

      鉴于 SKP2 表达与五种肿瘤（BRCA、KIRP、LIHC、LUAD 和 READ）中至少两个临床特征相关，因此对这些肿瘤进行了协变量分析。对于处于 AJCC 一期的癌症患者，观察到男性的 SKP2 表达低于女性（下图B)；而在 II、III 或 IV 阶段的KIRP中未发现这种差异。对于 KIRP，SKP2 表达与AJCC分期之间的正相关不是针对女性，而是针对男性 （p < 0.05） （下图C）。

      为了直接评估 SKP2 表达在各种肿瘤中的预后意义，本研究进行了单因素Cox回归分析和Kaplan-Meier曲线分析。两种分析方法一致表明，对于 ACC（肾上腺皮质癌）、KICH、KIRP、LGG（脑低级别胶质瘤）、LIHC、MESO（间皮瘤）、PRAD、SKCM（皮肤黑色素瘤）或THCA（风险比 [HR]>1，p<0.05）患者，SKP2 表达升高代表OS和/或DSS较差，而OV（卵巢浆液性囊腺癌）患者的OS和 DSS较好，READ或THYM（胸腺瘤）（HR<1）。在DFI和PFI中，SKP2 表达对ACC和KIRP患者也起着危险作用（HR>1，p<0.05）（下图A-D）。此外，SKP2 表达与KICH、LGG、LIHC、MESO 或 UVM（葡萄膜黑色素瘤）患者的PFI差显著相关（HR>1，p<0.05），以及OV患者的PFI显著相关（HR<1，p<0.05）（下图B和D）。

      SKP2 在各种癌症中的表达预后意义显著，但尚不清楚 SKP2 是否能区分癌症样本和对照样本，本研究对此进行了分析。在本文研究的21种肿瘤中，SKP2 很好地区分了15种肿瘤（BLCA等）组织及其正常对应物（AUC > 0.75）（如下图A）。特别是，SKP2 表达具有显著的区分8种癌症与对照组织的能力；8种肿瘤分别为BLCA、CESC、COAD、ESCA（食管癌）、GBM（多形性胶质母细胞瘤）、LUSC、PCPG（嗜铬细胞瘤和副神经节瘤）和READ（AUC > 0.90）（如下图A）。SKP2 的表达使辨别21种癌症的肿瘤和对照组织成为可能（灵敏度= 0.79，特异性=0.87，AUC = 0.90）（如下图B），特别是对于上面列出的15种癌症（敏感性= 0.83，特异性 = 0.91，AUC = 0.94）（如下图C)。

      DNMT、MMRGs、MSI和TMB被认为是癌症的预后标志物和治疗指标。探索 SKP2 与这些指标之间的关系可能有助于确定 SKP2 在肿瘤中的标志物作用。在几乎所有分析的33种癌症中，SKP2 表达与3种DNMT和5种MMRG的表达水平之间存在显着正相关（下图A 和B）。在多种肿瘤中也观察到 SKP2 表达与MSI和TMB的密切关联，尤其是MSI中的DLBC（淋巴样肿瘤弥漫性B细胞淋巴瘤）（ρ =?0.51，p < 0.05）（ 下图C），以及TMB中的KICH、LUAD（肺腺癌）和READ（ρ > 0.3， p < 0.05）（下图D）。这些结果表明，SKP2 可能通过影响DNMTs、MMRGs、MSIs和TMBs来影响肿瘤的进展。