慢性活动性EB病毒感染中外周淋巴细胞亚型的临床特征

 EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是双链DNA病毒，人群普遍易感。通常EBV的原发感染是非致命的，但病毒的再激活可以导致极少数感染者出现细胞因子风暴、噬血细胞淋巴组织增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）、 EBV相关淋巴组织增生性疾病（EBV-associated lymphoproliferative disorders，EBV-LPD），甚至进展为恶性淋巴瘤和白血病。

      慢性活动性EBV感染(CAEBV)是由EBV持续感染T淋巴细胞或自然杀伤NK细胞引起的一种淋巴增生性疾病，主要表现为淋巴细胞增生和EBV组织浸润。部分患儿可发展为炎性细胞因子风暴和噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)。CAEBV的临床病程是异质性的，目前缺之有效的治疗策略。虽然糖皮质激素和其他免疫抑制剂可以暂时改善临床病程，患者最终仍需进行造血干细胞移植(HSCT)。如果没有有效的治疗，CAEBV可能会发展为淋巴瘤或严重的全身性炎症，甚至死亡。先前的研究表明t细胞型CAEBV患者的病程更具侵袭性，生存期明显较短。NK细胞型CAEBV患者通常症状较轻，临床预后较好。

      本文探讨了小儿CAEBV患者外周血EBV感染淋巴细胞亚型的临床特点，旨在分析EBV感染细胞类型与临床表现的关系，早期发现危重患儿，采取有效治疗。

方法学

      采用流式细胞术和定量聚合酶链反应(QPCR)检测2017年7月至2022年7月CAEBV患者外周血EBV感染CD4+T细胞、CD8+T细胞和CD56+自然杀伤(NK)细胞的水平。

结 论

      共对112例CAEBV患儿进行了评估，其中CD4+型44例，CD8+型21例，CD56+型47例。CD8+t细胞型患者出现皮疹的频率显著高于CD4t细胞型患者，而肝肿大在CD4+细胞型患者中更为常见。总体而言，CD8+细胞患者的总生存率最低（P =0.017）。化疗联合造血干细胞移植(HSCT)患者预后较好(P =0.001)。在多因素分析中皮疹、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、CD8+细胞型、治疗后血浆EBV-DNA未下降是预后不良的独立指标（P值分则为0.002、 0.024、 0.022、 0.0121）。

结果 1

入组患者的临床特征

      共纳入112例CAEBV患儿，其中男童60例，女童52例(男女比例1.15:1)，中位年龄6.51罗(范围0.58,14.33)。在本次的研究中，所有患者都没有潜在的病理增加对EBV疾病的易感性。106例患者有发热，83例有淋巴结肿大，78例有肝肿大，71例有脾肿大。42例患儿出现骨髓噬血细胞增多，56例患儿合开HLH。入组儿童血浆EBV-DNA载量为1.665 X10³(5.00X10²-8.93X10⁶)copies/ml，而全血EBV-DNA载量为3.29X10⁶(5.00X10²-4.12x10⁷)copies/mL。

结果 2

ebv感染的细胞亚群

      采用流式细胞术和gPCR检测112例患儿ebv感染淋巴细胞亚型。结果显示，84例患者T细胞、B细胞和NK细胞均有EBV感染，12例患者T细胞和NK细胞均有感染，4例患者仅感染T淋巴细胞，5例患者仅感染NK细胞。根据EBV-DNA在淋巴细胞中的最高载量，CD4+细胞型、CD8+细胞型和CD56+ NK细胞型的数量分别为44、21和47。对所有患者进行了不同部位的组织活检：96例骨髓、70例淋巴结、14例皮肤、5例胃肠道、4例肝脏和3例肿瘤(1例在鼻咽、1例在唇部和1例在匡周区域)。活检结果与ebv相关的T/NK细胞淋巴增生性疾病表型一致。文章发现CD8+细胞型患者皮疹发生率明显高于CD4+细胞型患者，肝肿大发生率则更高。不同亚型患者病理分级差异无统计学意义(P= 0.05)。我们还分析了血清细胞因子IFN-Y、TNF-、IL-2、IL-4、L-6和IL-10的水平。血清细胞因子水平在CAEBV不同病理分级及不同淋巴细胞亚型间无显普差异(P> 0.05)。

结果 3

预后分析

      住院后，将112例患者根据治疗方法分为2组：化疗组79例(63例进一步行HSCT)果用DEP/L-DEP治疗；另一治疗组33例患者仅接受激素和抗病毒治疗。截至2022年12月31日的最后一次随访，15名患者死亡，其中6人死于移植后并发症，9人死于疾病进展(1人在HSCT后发展为活动性HLH。8人未进行HSCT)。中位随访时间为3.36(0.15- 5.48)年。3年总生存率(OS)为79.3%(SD 6.1%)(下图A)。HLH患儿3年OS率显著低于无HLH患儿(67.3%SD 10.7%] vs 91.3%[SD 5.3%]，P= 0.014;下图 B)。然而，接受或未接受HSCT的患者无显者差异(84.5%[SD 6.2%] vs 72.1%[SD 10.2%]，P = 0.166;下图C)。III级患者的3年OS率低于I级患者(50.0%[SD 35.4%] vs 88.0%[SD5.2%]， P= 0.020)(下图D)。

在比较不同淋巴细胞亚型时，本文发现CD8+细胞型患者与CD4+细胞型和CD56 NK+细胞型患者相比，3年OS率最低(80.9%[SD 11.4%] vs 53.2%[SD 14.6%] vs 91.3% [SD]4.2%]， p=.017;下图A)。此外，HLH患者的3年OS率在CD8+细胞类型上也低于无HLH患者(37.0%[SD 18.1%] vs 75.0%[SD 21.7%], P = 0.045;下图B-D)。

本文还分析了不同治疗方法对CAEBV的预后。化疗组和其他治疗组的3年OS率没有差异，而接受化疗并进一步进行HSCT的患者的3年OS率高于未进行HSCT的患者(下图A和B)。无论是否化疗后进行HSCT，CD8t细胞类型患将的3年OS最低(下图C和D)。相比之下，其他治疗组不同亚型之间的OS率无差异(下图E)。

      5例患者仅在CD56+ NK细胞中发生EBV感染，其中3例接受化疗和HSCT，该5例患者均存活。

讨 论

      CAEBV的不同临床表现可能与不同的淋巴细胞亚型有关。木研究患者感染部位以T淋巴细胞为主，占58.0%。其中CD4+T细胞感染占67.7%。这与以往的研究一致，CAEBV的异常T细胞群通常为CD4+。本研究表明，CD8+T细胞型患者更容易出现皮疹，而CD4+t细胞型患将更容易出现肝肿大。本文证明在不同ebv感染的CAEBV淋巴细胞亚型中，这些细胞因子的高水平与病理分级之间没有关系。ebv相关疾病可能有不同的发展过程。

参考文献

Wei A, Ou W, Zhao Y, Ma H, Zhang L, Lian H, Zhao X, Zhang Q, Wang D, Li Z, Wang T, Zhang R. Clinical characteristics of peripheral lymphocyte subtypes in chronic active Epstein-Barr virus infection. J Infect Dis. 2023 Oct 3:jiad435. doi: 10.1093/infdis/jiad435. Epub ahead of print. PMID: 37787605.

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